海南大学教授发表Nature Communications

近日，海南大学南繁学院吴少英教授领衔的热带作物安全生产关键技术研发与应用团队，在国际知名期刊《Nature Communications》上发表了题为《Structural insights into insect-selective sodium channel toxins drive AI-enhanced biopesticide design》的重要研究成果。该研究不仅深入剖析了天然动物源杀虫多肽如何精准调控昆虫钠离子通道的分子机理，还创新性地融合人工智能技术实现了多肽分子的理性优化，为创制新一代高效、绿色的生物农药奠定了坚实的理论与技术基石。



电压门控钠离子通道作为神经系统产生和传播动作电位的核心蛋白，长期以来被视为杀虫剂研发的关键靶标。然而，传统化学杀虫剂因长期使用导致害虫抗药性日益严峻。相比之下，自然界中的捕食性动物如蜘蛛、蝎子及海葵等，在漫长的进化历程中演化出了一类特异性作用于昆虫钠通道的功能多肽，它们凭借对昆虫的高效毒杀力和对哺乳动物的低毒性而备受瞩目。阐明这类毒素为何能“识別”并锁定昆虫钠通道而避开哺乳动物通道，对于开发更安全、高效的害虫防治策略具有决定性意义。

在此背景下，吴少英团队聚焦于两种典型的天然神经毒素海葵毒素Av3和蝎毒素LqhαIT，成功解析了它们与昆虫电压门控钠离子通道的结构互作细节。研究发现，这两种多肽能显著抑制昆虫（以德国小蠊为例）钠通道BgNav1-1a的快速失活过程，从而持续干扰神经信号传导，导致昆虫死亡；然而，它们对哺乳动物钠通道hNav1.5几乎不产生任何影响。通过冷冻电镜技术，研究人员观察到这些多肽主要结合在钠通道的第四电压感受结构域（VSD4），通过改变通道构象来阻断其正常的失活机制。



为了进一步揭示其物种选择性的分子根源，团队结合了突变扫描、表面等离子共振及电生理功能分析等多种手段，精准定位了决定多肽高选择性识别的关键界面残基。这些残基如同“分子钥匙”，能精确匹配昆虫钠通道特有的结构锁孔，从而形成高亲和力结合，而对哺乳动物通道则“视而不见”。例如，Av3毒素中的Trp8和Pro12残基，以及LqhαIT毒素中的Asn44和His64残基，被证实对结合活性至关重要；一旦将这些位点突变为丙氨酸，毒素的结合亲和力与杀虫功效便急剧下降，其中LqhαIT的活性甚至降低了数十倍。这一发现首次在系统层面阐明了动物源杀虫多肽实现昆虫特异性的分子机制。



基于上述机制解析，研究团队进一步引入了人工智能辅助的蛋白设计策略。利用自主研发的深度学习算法ComplexDDG，并结合蛋白语言模型ESM2与蛋白聚集倾向预测工具A3D，团队对多肽序列进行了全方位的结构稳定性与功能活性联合预测及优化设计。实验验证表明，部分经AI优化后的多肽变体在保持优异物种选择性的同时，生物活性得到了显著提升，展现出巨大的应用潜力。这一成果不仅为利用合成生物学技术实现杀虫多肽的工程化设计与规模化制造铺平了道路，也标志着结构生物学与机器学习深度融合在新型生物农药开发中的巨大潜能。



该项研究由海南大学吴少英教授、天津大学尉迟之光教授及南方科技大学刘铮教授共同担任通讯作者，博士生姜恒、高睿博、徐惠勤以及分子之心王成博士为共同第一作者。研究工作从分子机制解析出发，跨越至AI驱动的药物设计，不仅深化了对多肽与离子通道相互作用的理解，更为农业绿色防控和生物农药的创新提供了全新的研究范式与技术支撑。



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